Astratto

Cicatrici patologiche-comprensivecicatrici ipertrofiche (HS)​ echeloidi-rappresentano risposte anomale di guarigione delle ferite caratterizzate da un'eccessiva proliferazione di fibroblasti e deposizione di collagene. Le terapie convenzionali (fisiche, farmacologiche, chirurgiche) comportano ciascuna limitazioni significative. L'iniezione intralesionale tramite aghi ipodermici, sebbene comune, soffre didolore, scarsa compliance del paziente, distribuzione non uniforme del farmaco e trauma tissutale. I microaghi (MN) sono emersi come trasformativisistema di somministrazione transdermica di farmaci (TDDS)​ che supera la barriera dello strato corneo, consentendoindolore, uniforme, ad alta-biodisponibilità​deposizione del farmaco con minima invasività. Questo articolo fornisce una revisione completa della classificazione dei MN, del loro ruolo crescente nella gestione delle cicatrici patologiche-che comprende la somministrazione di farmaci, la terapia genica, la terapia fotodinamica (PDT) e le strategie di combinazione-e il loro potenziale emergente inprevenzione precoce delle cicatrici.

1. Introduzione: La sfida della cicatrice patologica

Le cicatrici patologiche si formano quando la cascata di guarigione della ferita vira verso una fibrosi eccessiva. Sebbene la cicatrizzazione moderata sia una normale risposta riparativa, la segnalazione aberrante la trasforma in condizioni di HS o cheloidi-che causanocompromissione funzionale, deturpazione, dolore e prurito. Le attuali modalità di trattamento comprendono la terapia fisica, la farmacoterapia, i farmaci biologici e la chirurgia, ma ciascuna è vincolata da limiti di efficacia o effetti avversi.

Per questo è favorita la farmacoterapiaconvenienza-e convenienza, tuttavia lo strato corneo impermeabile limita gravemente la biodisponibilità dei farmaci topici. L'iniezione intralesionale aggira questa barriera ma introducefobia dell'ago, dolore da iniezione, diffusione variabile del farmaco e danno tissutale. I MN risolvono tutte queste carenze: creano microcanali uniformi concoinvolgimento minimo dei nocicettori, abilita l'auto-amministrazione e raggiungiutilizzo superiore dei farmaci​ senza metabolismo di primo-passaggio o degradazione gastrointestinale.

2. Classificazione dei microaghi

Sulla base dei meccanismi di somministrazione dei farmaci, i MN sono classificati in cinque tipi principali:

3. Microaghi nella cicatrice patologicaTrattamento

3.1 Terapia MN-senza farmaci (meccanica).

Sorprendentemente, i MN possono esercitareeffetti terapeutici senza alcun carico utile-esclusivamente attraverso la modulazione meccanica controllata del tessuto cutaneo.

Yeo et al.​ ha sviluppato un array MN solido-privo di farmaci fabbricato dapolimero a cristalli liquidi (LCP). Testato su un modello HS con orecchie di coniglio, ha ottenuto risultati83,3% di inibizione dell'ispessimento dermico.

Tan et al.​ ha dimostrato in uno studio controllato che l'uso prolungato di MN solidi-privi di farmaci è stato significativovolume cheloide ridotto​ e alleviato associatodolore e prurito.

Zhang et al.​ progettato afibroina di seta solida MN​ e identificato il meccanismo sottostante: la downregulation del gene meccanosensibileANKRD1, indicando una ridotta contrattilità dei fibroblasti e stress meccanico. Il MN ha ulteriormente soppresso ilintegrina-asse di segnalazione FAK, sottoregolazioneTGF- 1, -SMA, collagene I e fibronectina-con conseguenti miglioramenti misurabili nel colore, nello spessore e nella durezza della cicatrice.

Uno studio comparativo attraverso7 materiali​ (PMMA, PU, ​​PC, PLGA, ecc.) nelle orecchie di coniglio hanno mostrato che tutti i gruppi MN hanno ridotto significativamente lo spessore della cicatrice. I MN PMMA hanno inibito la deposizione di collagene, l'mRNA di -SMA, Ki-67 e TGF- 1; PU ha soppresso collagene, -SMA e Ki-67; Il PC ha preso di mira il collagene, il Ki-67 e il TGF- 1; Il PLGA ha ridotto collagene, -SMA e TGF- 1-dimostrandolola selezione del materiale regola direttamente l’efficacia antifibrotica.

3.2 MN-Farmacoterapia assistita

Corticosteroidi

Triamcinolone acetonide (TAC)I -DMN caricati hanno ridotto efficacemente il volume della cicatrice e hanno sottoregolato il TGF- 1 e il collagene I.

Decker et al.ha trattato 5 pazienti ustionati affetti da HS utilizzandoDMN caricati con betametasone-; tutti hanno mostrato riduzioni significativePOSAS (scala di valutazione delle cicatrici del paziente e dell'osservatore)​ punteggi conzero dolore riportato.

Chen et al.consegnatocomposto betametasone​ tramite MN di idrogel in un modello di coniglio, ottenendo una riduzione del volume della cicatrice, la soppressione del collagene I/III e del TGF- 1, un'eccellente biocompatibilità e un rilascio controllato.

Combinazione: corticosteroidi + verapamil

Zhang et al.​ co-caricatoTAC+verapamil​ (un calcio-antagonista che inibisce l'infiammazione e la sintesi del collagene) in DMN. La combinazione ha sovraperformato entrambi i farmaci da soli nel ridurre lo spessore della cicatrice e l'espressione del TGF- 1.

Corticosteroidi + tossina botulinica A + HA

Uno studio clinico ha dimostrato che l'iniezione di steroidi post{0}}intralesionale, MN-mediava il rilascio diBoNT-A + acido ialuronico​ ha fornito effetti antifibrotici sinergici mitigando le reazioni avverse indotte dagli steroidi-e riducendo la recidiva dei cheloidi.

5-fluorouracile (5-FU)

Parco et al.ha utilizzato i CMN per la consegna5-nanoparticelle caricate con FU​ in cheloidi-dimostrando un'autosomministrazione-indolore e un'efficace inibizione dei fibroblasti cheloidi.

A MN reattivo a ROS/MMP-ha ottenuto un rilascio prolungato di 5-FU, una soppressione della proliferazione dei fibroblasti, una riduzione della deposizione di collagene erimodellato il microambiente cicatriziale patologicoeliminando i ROS ed esaurendo le MMP.

Yang et al.​ progettato adoppio strato MN​ conrilascio bifasico: rilascio rapido di TAC (fase 1) + rilascio prolungato di 5-FU (fase 2). Questo sistema a doppio farmaco ha massimizzato la sinergia, riducendo significativamente l'attività dei fibroblasti, la deposizione di collagene, il volume della cicatrice, il TGF- 1 e il collagene I.

Bleomicina

Xie et al.​ ha sviluppato DMN-caricati con bleomicina che hanno indotto l'apoptosi dei fibroblasti e soppresso il TGF- 1. Il recupero della barriera cutanea è avvenuto entro3 ore, confermando la minima invasività.

Tranilast

Chien et al.caricatotranilast​ (un antiallergico con inibizione antifibrotica del TGF- 1) in MN per l'HS dell'orecchio di coniglio. Risultati: ridotto volume della cicatrice e sottoregolazione di TGF- 1, collagene I e -SMA- superando la scarsa solubilità e la tossicità orale di tranilast.

Losartan

Huang et al.incapsulatolosartan​ (uso orale limitato dal rischio di ipotensione) nei DMN, ottenendo un'efficace inibizione della proliferazione/migrazione dei fibroblasti e una sottoregolazione di TGF- 1, IL-6 e collagene I in modelli di coniglio.

Medicina Tradizionale Cinese (MTC)

Shikonin-DMN (Ning et al.): soppressione della vitalità dei fibroblasti dell'HS e dell'espressione proteica correlata alla cicatrice-.

Protocatechualdeide-DMN (Hao et al.): inducono l'apoptosi dei fibroblasti, riducono il collagene e inibiscono l'angiogenesi.

Acido gallico + quercetina​ DMN bifasici (Chen et al.): il rilascio precoce di GA ritarda la proliferazione; il rilascio tardivo di QU ha recuperato il ROS. Insieme hanno sottoregolato i geni correlati alle cicatrici-e hanno inibito la formazione di cheloidi.

3.3 Terapia genica mediata dai MN-

La terapia genica corregge l’espressione genica aberrante, ma persistono barriere nella consegna. I MN forniscono un condotto transdermico ideale.

Meng et al.caricatomiRNA-esosomi funzionalizzati modificati​ in DMN. Il sistema ha ridotto lo spessore dell'HS, ha migliorato la distribuzione dei fibroblasti e l'allineamento del collagene e ha sottoregolatoTGF- 2, -SMA e p-Smad2/3.

Wang et al.incorporatoTGF- RⅠ siRNA​ all'internonanoparticelle di upconversion (UCNP)​ all'interno dei MN. Dopo l'eccitazione nel vicino-infrarosso, il siRNA è stato rilasciato nel derma, silenziando l'mRNA bersaglio e inibendo l'iperproliferazione dei fibroblasti e la sovrapproduzione di collagene.

3.4 MN-Terapia fotodinamica assistita (PDT)

L'efficacia della PDT è limitata dalla scarsa penetrazione del fotosensibilizzatoreautofagia protettiva.

Huang et al.​ combinato aMN caricato con ialuronidasi-​ (migliorando la penetrazione del 5-ALA) con ametformina-caricato MN​ (inibizione dell'autofagia). La sinergia ha amplificato la citotossicità della PDT, ridotto il volume della cicatrice e sottoregolato il collagene I e il TGF- 1.

Chen et al.​ incapsulato afotosensibilizzatore fotocatalitico + clorochina​ (inibitore dell'autofagia) nei MN ad alta-forza. Il rilascio diretto dei tessuti profondi-ha potenziato la generazione di ROS e gli effetti antifibrotici, convalidati in modelli di HS nel coniglio.

3,5 MN Combinato con altre modalità

Ferroptosi-Induzione di MN​ (Zhao et al.): nanocluster d'argento e trigonellina incapsulati in MN ZIF-8 attivatiferroptosi-terapia sinergica mediata per l'HS in modelli di coniglio.

MN + Sonoforesi​ (Yang et al.): l'erogazione potenziata di MN tramite ultrasuoni- ha migliorato significativamente la profondità di penetrazione del farmaco nel tessuto cheloide.

MN + Elettroporazione​ (Krina et al.): trattato con successo un paziente cheloide-migliorando notevolmente la penetrazione della TAC riducendo al minimo il dolore.

4. Microaghi nella cicatrice patologicaPrevenzione

La diagnosi precoce e l’intervento preventivo sono gli obiettivi finali nella gestione delle cicatrici. I MN abilitano entrambi.

4.1 Rilevamento anticipato tramite MN-Sonde consegnate

Miao et al.​ sviluppato asonda molecolare fluorescente nel vicino-infrarossoattivato daFAP-​ (sovraespresso nei fibroblasti cheloidi). MN-consegna assistita abilitataidentificazione precisa dei fibroblasti cheloidi prima dello sviluppo completo della lesione.

Zheng et al.​ progettato asonda molecolare a base di acido nucleico-​ fornito tramite MN biodegradabili per monitorare e regolaremRNA del CTGF​nei fibroblasti dermici. Il siRNA rilasciato ha soppresso il TGF- RⅠ → ha ridotto il CTGF → ha impedito un'eccessiva deposizione di collagene.

4.2 Silenziamento genico profilattico

Chun et al.​ creato unnanocomposito siRNA tiramina-gelatina modificata/SPARC MN. SPARC guida la fibrosi attraverso la sovrapproduzione di collagene. Questo MN ha silenziato lo SPARC nei modelli di ferite di topo,riducendo la deposizione di collagene durante la guarigione senza innescare risposte immunitarie-prevenendo efficacemente la formazione di cicatrici patologiche.

5. Sintesi e prospettive future

Offerta di sistemi di consegna basati su Microneedle-indolore, minimamente invasivo, efficiente, sicuro e-a misura di paziente​ soluzioni per la gestione delle cicatrici patologiche. Gli studi esistenti-che spaziano dalla modulazione meccanica, alla farmacoterapia mono/combinata, alla terapia genica, alla PDT e all'induzione della ferroptosi-hanno stabilito che i MN sono unapiattaforma versatile e multi-meccanismo.

Tuttavia, permangono le sfide principali:

Migliorareresistenza meccanica​ senza compromettere la biocompatibilità

Migliorarecapacità di caricamento del farmaco​ estabilità della formulazione

Raggiungerecontrollo del rilascio spaziotemporalmente preciso

Incrementare la produzione sottoConforme a GMP-​ condizioni

Condurrestudi clinici rigorosi​ per colmare il divario tra la panca-e-il comodino

COMEnuovi biomateriali, stampa 3D e progettazione basata sull'AI-convergono, i MN sono pronti a portarecambiamento rivoluzionario​ sia al trattamento che alla prevenzione delle cicatrici patologiche-inaugurando un'era di gestione veramente precisa dei disturbi fibrotici.