Norme tecniche, quadro normativo e sistema di controllo della qualità

https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/breast-biopsy/about/pac-20384812
Sistema di standard internazionali, coordinamento e unificazione
Aghi per biopsia del seno,in quanto-dispositivi medici ad alto rischio che entrano nel corpo umano, sono soggetti a rigorosi standard di progettazione, produzione e utilizzo. Organizzazioni come l'Organizzazione internazionale per la standardizzazione (ISO), la Commissione elettrotecnica internazionale (IEC) e l'American Society for Testing and Materials (ASTM) hanno sviluppato una serie di sistemi standard interconnessi ma distinti, fornendo parametri di riferimento tecnici per l'industria globale degli aghi per biopsia.
Il sistema di gestione della qualità dei dispositivi medici ISO 13485 è uno standard quadro che tutti i produttori di aghi per biopsia devono stabilire. Questo standard non si concentra solo sull'ispezione del prodotto finale, ma enfatizza anche la gestione della qualità durante l'intero processo, compreso il controllo della progettazione, la gestione degli approvvigionamenti, il controllo del processo di produzione, il monitoraggio e la misurazione e i requisiti a tutto tondo. L'ultima versione della norma ISO 13485:2016 rafforza in particolare il pensiero di gestione basato sul rischio-, richiedendo alle aziende di creare un file di rischio e di condurre una valutazione e un controllo del rischio per ogni collegamento dalle materie prime all'uso clinico. Circa 8.500 aziende hanno ottenuto questa certificazione, ma meno di 300 possono soddisfare pienamente i requisiti speciali degli aghi per biopsia di fascia alta.
ISO 7864 e ISO 9626 insieme costituiscono la base per i requisiti di base degli aghi per biopsia. La norma ISO 7864 prevede oltre 30 indicatori specifici come la forma geometrica della punta dell'ago, la nitidezza, la fermezza della connessione e la levigatezza. La forza di puntura della punta dell'ago non deve essere superiore a 0,7 N per garantire una puntura regolare; la forza della connessione tra il tubo dell'ago e il porta-ago deve resistere ad una trazione di 20 N senza separazione; il test di scorrevolezza del tubo dell'ago richiede che la soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% scorra ad una velocità non inferiore a 1,0 mL/s ad una pressione di 100 kPa. La norma ISO 9626, d'altro canto, descrive in dettaglio i requisiti per dimensioni, tolleranza, materiale e rigidità del tubo dell'ago, con una tolleranza del diametro esterno generalmente pari a ±0,01 mm e una tolleranza dello spessore della parete di ±0,02 mm.
Lo standard ISO 23908 per la protezione contro le lesioni da strumenti taglienti stabilisce i requisiti per la progettazione della sicurezza. Con il miglioramento della consapevolezza della sicurezza da parte degli operatori sanitari, gli aghi per biopsia con dispositivi di protezione di sicurezza sono diventati una tendenza. Questo standard specifica indicatori specifici come la forza di attivazione del dispositivo di sicurezza, l'affidabilità del bloccaggio e la copertura della punta dell'ago dopo l'attivazione. La forza di attivazione del dispositivo di sicurezza deve essere compresa tra 5 e 20 N. Deve impedire l'attivazione accidentale garantendo al tempo stesso la fattibilità del funzionamento con una sola mano; la retrazione o la schermatura della punta dell'ago dopo l'attivazione deve essere efficace al 100% e irreversibile.
Il dispositivo ASTM F2057 per la biopsia mammaria percutanea guidata da ultrasuoni- è uno standard unico e importante negli Stati Uniti, progettato specificamente per gli scenari applicativi specifici degli aghi per biopsia mammaria. Questo standard descrive in dettaglio i metodi di test visivo per gli aghi da biopsia sotto ultrasuoni, richiedendo che la punta e lo stelo dell'ago siano chiaramente distinguibili nelle immagini ecografiche e che gli artefatti non influenzino l'identificazione della lesione. Il test di efficienza del campionamento utilizza materiali standard per la simulazione dei tessuti, richiedendo che un ago per biopsia da 14G raggiunga un peso di campionamento singolo non inferiore a 100 mg e che il punteggio di integrità del campione (0-5 punti) abbia una media non inferiore a 4 punti.
Quadro normativo globale e accesso al mercato
Le autorità di regolamentazione in diversi paesi e regioni hanno stabilito quadri normativi distinti per gli aghi per biopsia mammaria in base ai rispettivi sistemi giuridici e a considerazioni di salute pubblica. Ciò ha prodotto una complessa mappa di accesso al mercato globale.
Il sistema normativo della FDA statunitense è rinomato per il suo rigore e il suo approccio scientifico. Gli aghi per biopsia mammaria sono generalmente gestiti come dispositivi medici di Classe II (rischio moderato), che richiedono una notifica pre-sul mercato (510(k)) o una ri-valutazione (De Novo). Il percorso 510(k) richiede la prova di sostanziale equivalenza con prodotti simili esistenti, con un periodo medio di revisione di 90 giorni e un tasso di successo di circa l'85%; il percorso De Novo, per le nuove tecnologie senza prodotti di riferimento esistenti, richiede dati clinici ed estende il periodo di revisione a 150 giorni. Il controllo di qualità deve essere conforme alle normative del sistema di qualità (21 CFR Parte 820) e la FDA conduce regolari ispezioni in loco-, in genere una volta ogni 2-3 anni. Nel periodo dal 2018 al 2022, la FDA ha approvato un totale di 45 prodotti relativi agli aghi per biopsia mammaria, di cui 12 erano tecnologie innovative.
Dalla piena attuazione dei regolamenti MDR dell’UE nel maggio 2021, i requisiti di accesso sono stati notevolmente aumentati. Gli aghi per biopsia mammaria rientrano nella categoria dei dispositivi IIa o IIb e richiedono una valutazione di conformità da parte di un organismo notificato (come TÜV, BSI, DEKRA). I requisiti di documentazione tecnica sono aumentati in modo significativo, compresi rapporti di valutazione clinica, piani di sorveglianza post-commercializzazione e rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza. Ogni ago da biopsia deve ottenere un identificatore univoco del dispositivo (UDI) e caricarlo nel database EUDAMED. Dopo l’implementazione dell’MDR, il numero di aghi per biopsia nel mercato dell’UE è diminuito di circa il 15% nel breve termine, ma la qualità e la sicurezza dei prodotti sono state migliorate.
L’approccio normativo dell’NMPA cinese dimostra un equilibrio tra sviluppo e supervisione. Gli aghi per biopsia mammaria, in quanto dispositivi medici di Classe III (alto-rischio), vengono gestiti attraverso test di registrazione, valutazione clinica, revisione tecnica e valutazione del sistema. I dispositivi medici innovativi hanno un canale speciale e i tempi di approvazione sono stati ridotti dai consueti 1,5-2 anni a 6-9 mesi. La valutazione clinica può essere condotta attraverso studi clinici o confrontando prodotti simili. Gli studi clinici nazionali devono essere condotti in almeno 3 istituti di sperimentazione clinica e la dimensione del campione non è generalmente inferiore a 120 casi. Dal 2019 al 2023, l’NMPA ha approvato un totale di 28 prodotti con aghi per biopsia mammaria, con una percentuale di prodotti nazionali in aumento dal 30% al 45%.
Altri mercati importanti come PMDA in Giappone e TGA in Australia hanno le loro caratteristiche uniche. Il Giappone adotta una filosofia normativa “preemptive”, dimostrando un’elevata accettazione delle nuove tecnologie, ma il processo di approvazione è estremamente rigoroso e dura in media 18 mesi. La gestione australiana-basata sul rischio è flessibile ed efficiente e consente il lancio rapido di prodotti a basso-rischio, ma la regolamentazione post-lancio è rigorosa. Queste differenze richiedono alle imprese multinazionali di formulare strategie di registrazione globale differenziate, aumentando i costi di conformità, ma anche promuovendo il coordinamento e l’unificazione della regolamentazione globale.
Controllo della qualità del ciclo di vita-
Il controllo di qualità degli aghi per biopsia mammaria non si limita al solo processo di produzione. Percorre invece l'intero ciclo di vita, dalla progettazione e sviluppo fino alla dismissione finale, formando un sistema di gestione della qualità a ciclo chiuso-.
Le attività di qualità durante la fase di controllo della progettazione determinano la qualità intrinseca del prodotto. L'analisi dei requisiti dell'utente deve comprendere a fondo la realtà clinica, raccogliere almeno 50 feedback sul funzionamento reale e formare almeno 20 requisiti di input di progettazione. La valutazione del rischio adotta il metodo FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) per identificare almeno 30 potenziali modalità di guasto, valutare la gravità, il tasso di occorrenza e il tasso di rilevamento e adottare misure di controllo della progettazione per gli articoli ad alto-rischio. La verifica del progetto viene completata tramite test di laboratorio, tra cui verifica delle prestazioni, test di invecchiamento, verifica dell'imballaggio, ecc. La dimensione del campione del test deve soddisfare i requisiti statistici di confidenza del 95% e affidabilità del 95%.
Il controllo delle materie prime ha stabilito molteplici livelli di difesa. I fornitori devono essere sottoposti a rigorose revisioni per valutare i loro sistemi di qualità, capacità tecniche e stabilità. La percentuale dei fornitori qualificati di solito non supera il 30% dei richiedenti. Ogni lotto di materie prime deve essere accompagnato da un certificato di qualità completo. L'ispezione in loco-comprende la misurazione delle dimensioni, l'analisi della composizione chimica, i test delle prestazioni meccaniche, l'esame metallografico, ecc. Anche le materie prime chiave come l'acciaio inossidabile per le siringhe devono essere sottoposte a test di biocompatibilità. Anche se i fornitori hanno fornito rapporti, il produttore deve comunque condurre una nuova ispezione in-sito-. Gli elementi includono citotossicità, sensibilizzazione e reattività intradermica, ecc.
Il controllo del processo produttivo ha compiuto la trasformazione da ispezione a prevenzione. Il controllo statistico del processo (SPC) è ampiamente utilizzato sulla linea di produzione. Parametri chiave come la forza di penetrazione della punta dell'ago, la rettilineità del tubo dell'ago e lo spessore del rivestimento vengono monitorati in tempo reale. L'indice di capacità del processo Cpk deve essere superiore a 1,33. La tecnologia di verifica degli errori-(Poka-Yoke) è ampiamente applicata, come il riconoscimento automatico della direzione della punta dell'ago, il rilevamento della carenza di parti e l'ispezione del peso, per prevenire errori umani. L'ambiente della camera bianca è rigorosamente controllato. I processi chiave vengono eseguiti in camere bianche di grado ISO 7 (livello 10.000), con non più di 352.000 particelle più grandi di 0,5 micron per metro cubo nell'aria.
L'ispezione del prodotto finale è il punto di controllo finale prima di lasciare la fabbrica. Gli elementi di ispezione completi includono aspetti di base come aspetto, dimensioni e funzione. Utilizza un sistema di ispezione ottica automatica, con una velocità di rilevamento fino a 120 pezzi al minuto e un tasso di rilevamento dei difetti superiore al 99,9%. L'ispezione del campionamento viene condotta in base all'AQL (livello di qualità accettabile) e i test delle prestazioni includono la forza di perforazione, la quantità di campionamento e la funzionalità del dispositivo di sicurezza. Solitamente viene adottato lo standard GB/T 2828.1, con un livello di ispezione generale II e un valore AQL dello 0,65%. I test di sterilità utilizzano metodi della farmacopea e da ciascun lotto di sterilizzazione vengono prelevati 20 campioni, che devono tutti mostrare una crescita della sterilità.
La supervisione post-mercato costituisce una parte importante del ciclo di qualità. Il sistema di segnalazione degli eventi avversi richiede che produttori, distributori e istituzioni mediche segnalino tempestivamente i problemi che si verificano durante l'uso. In Cina, gli eventi avversi gravi devono essere segnalati entro 15 giorni e i casi di morte devono essere segnalati immediatamente. Il sistema di tracciabilità del prodotto è in grado di individuare attraverso il codice UDI entro 24 ore lo specifico numero di lotto di produzione, il distributore e l'ente utilizzatore finale. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) deve riassumere e analizzare le informazioni sulla sicurezza del prodotto, rivalutare il rapporto rischi{8}benefici e viene generalmente condotto una volta all'anno.
Progressi nelle tecnologie e nella metodologia di rilevamento
La tecnologia di test di qualità per gli aghi per biopsia mammaria sta avanzando rapidamente, evolvendo dalle misurazioni fisiche tradizionali a un sistema di valutazione completo che coinvolge più discipline.
La misurazione delle dimensioni geometriche si è evoluta dai metodi di contatto ai metodi senza-contatto. I micrometri e i proiettori tradizionali vengono gradualmente sostituiti da scanner laser e sistemi di misurazione ottica tridimensionale. Gli interferometri a luce bianca possono misurare la forma tridimensionale della punta con una risoluzione nanometrica; i microscopi confocali possono analizzare la geometria microscopica del tagliente e valutarne la nitidezza; La TC industriale può rilevare in modo non-distruttivo la struttura interna del tubo dell'ago e rilevare piccoli difetti. Queste tecnologie hanno ampliato l'ambito della misurazione dimensionale da semplici diametri e lunghezze alla valutazione di caratteristiche geometriche complesse.
I test delle prestazioni meccaniche simulano le condizioni di utilizzo clinico. Il tester della forza di puntura simula diverse densità di tessuti (dal grasso alle ghiandole dense), registra le curve di forza-spostamento durante il processo di puntura e valuta la scorrevolezza della foratura. Il tester di rigidità misura le prestazioni di rimbalzo della siringa a diversi angoli di piegatura per garantire che la direzione venga mantenuta durante le forature piegate. Il tester di fatica simula forature ripetute per valutare la durata della punta dell'ago, richiedendo che la forza di foratura non aumenti di oltre il 20% dopo 20 forature.
La valutazione della prestazione funzionale è più strettamente correlata alla pratica clinica. Il test di efficienza del campionamento utilizza materiali standard per la simulazione dei tessuti (come schiuma di poliuretano, materiali a base di gel-) per simulare diverse densità e proprietà viscoelastiche del tessuto mammario. La valutazione dell'integrità del campione stabilisce un sistema di punteggio, che va da 0 punti (completamente frammentato) a 5 punti (intatto senza difetti), con un punteggio medio richiesto non inferiore a 4 punti. Il test di visibilità ecografica viene condotto in un serbatoio d'acqua, valutando la qualità dell'immagine della punta dell'ago e dello stelo dell'ago a diverse profondità e angolazioni e richiedendo che gli artefatti non influenzino l'identificazione della lesione.
Le tecniche di caratterizzazione dei materiali approfondiscono il mondo microscopico. La microscopia elettronica a scansione (SEM) viene utilizzata per osservare le forme microscopiche delle punte e dei taglienti e per valutare la qualità della lavorazione; la spettroscopia a dispersione di energia (EDS) viene utilizzata per rilevare la composizione elementare della superficie, verificando l'uniformità del rivestimento; la microscopia a forza atomica (AFM) viene utilizzata per misurare la rugosità superficiale, valutando la qualità del rivestimento; La spettroscopia fotoelettronica a raggi X (XPS) viene utilizzata per analizzare lo stato chimico della superficie, valutandone la pulizia. Queste tecniche forniscono una base scientifica per il controllo di qualità.
Sfide del settore e direzioni di sviluppo
Il campo della standardizzazione, della regolamentazione e del controllo di qualità degli aghi per biopsia mammaria si trova ad affrontare nuove sfide, ma apre anche nuove opportunità di sviluppo.
La standardizzazione e l'armonizzazione sono gli obiettivi comuni del settore. Sebbene la convergenza normativa globale sia una tendenza, esistono ancora delle differenze. Il concetto di uno standard unico, di un test e di un’accettazione globale viene gradualmente promosso, ma i progressi sono lenti. L’IMDRF (International Medical Device Regulatory Forum) sta promuovendo il coordinamento dei requisiti normativi, ma l’unificazione completa richiederà ancora tempo. Quando rispondono alle normative di più paesi, le imprese adottano la strategia del "massimo comune denominatore", progettando prodotti secondo i requisiti più severi, che aumenta i costi ma garantisce la qualità.
L'applicazione di prove-del mondo reale ha trasformato il modello di valutazione clinica. Gli studi clinici tradizionali richiedono tempo-e manodopera-intensivo, con campioni di dimensioni limitate (in genere 120-300 casi). I dati del mondo reale-(RWD) provengono dall'uso clinico reale e presentano un campione di grandi dimensioni (fino a diverse migliaia di casi) con una forte rappresentatività. Come utilizzare scientificamente l'RWD per la valutazione clinica è diventato un argomento nuovo e richiede la definizione di metodi standard per la raccolta, la pulizia e l'analisi dei dati. Il "Real-World Evidence Program" della FDA statunitense e il "Real-World Data Framework" dell'UE stanno esplorando questa direzione.
Il controllo della qualità digitale è in aumento. La tecnologia Blockchain viene applicata nella tracciabilità della catena di fornitura per garantire l'integrità dei dati; I dispositivi IoT raccolgono dati di produzione in tempo reale e utilizzano l’analisi dei big data per prevedere gli andamenti della qualità; I sistemi di ispezione visiva basati sull’intelligenza artificiale hanno un tasso di precisione nell’identificazione dei difetti superiore a quello degli esseri umani e possono funzionare 24 ore su 24, 7 giorni su 7. La digitalizzazione rende possibili anche gli audit a distanza, soprattutto durante la pandemia, dove le ispezioni virtuali sono diventate un nuovo metodo normativo.
La partecipazione dei pazienti alla valutazione della qualità ha gradualmente guadagnato attenzione. La tradizionale valutazione della qualità si concentra principalmente sugli aspetti tecnici, con una considerazione insufficiente delle esperienze e dei sentimenti dei pazienti. Nella valutazione del prodotto sono stati introdotti i risultati-riferiti dai pazienti (PRO), inclusi indicatori soggettivi come il livello di dolore, il livello di ansia e la soddisfazione. L'approccio-progettazione centrata sull'utente (UCD) richiede l'introduzione del feedback di pazienti e medici in tutte le fasi dello sviluppo del prodotto per garantire che il prodotto non sia solo tecnologicamente avanzato ma anche facile da usare-.
Il sistema di standard, regolamentazione e controllo della qualità per gli aghi per biopsia mammaria è un ecosistema dinamico e in evoluzione che bilancia le complesse relazioni tra innovazione e sicurezza, efficienza e qualità, uniformità globale e adattamento locale. In questo sistema, ogni partecipante - enti normativi, agenzie di regolamentazione, produttori, istituzioni sanitarie e-utenti finali - svolge un ruolo importante, guidando congiuntamente il settore verso una direzione più sicura, più efficiente e più orientata alle persone-.